Ung thư tiền liệt tuyến là gì? Các công bố khoa học về Ung thư tiền liệt tuyến

Đường truyền Hippo đóng vai trò then chốt trong việc kiểm soát kích thước cơ quan bằng cách điều hòa sự phát triển và apoptosis của tế bào ở Drosophila. Mặc dù các nghiên cứu di truyền gần đây đã chỉ ra rằng đường truyền Hippo được điều chỉnh bởi các chất ức chế khối u NF2 và Fat, nhưng các quy định sinh lý của đường truyền này vẫn chưa được biết đến. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày rằng ở các tế bào động vật có vú, yếu tố đồng hoạt hóa phiên mã YAP (protein liên kết Yes) bị ức chế bởi mật độ tế bào thông qua đường truyền Hippo. Việc phosphoryl hóa bởi kinase dòng ức chế khối u Lats dẫn đến sự chuyển vị trí và vô hiệu hóa protein ung thư YAP trong bào tương. Hơn nữa, sự suy giảm phosphoryl hóa này của YAP hoặc Yorkie (Yki), đối tác của YAP trong Drosophila, tăng cường chức năng thúc đẩy tăng trưởng của chúng trong cơ thể sống. Hơn thế, sự biểu hiện vượt mức của YAP điều chỉnh biểu hiện gene theo hướng ngược lại với mật độ tế bào, và có khả năng vượt qua sự ức chế tiếp xúc tế bào. Việc ức chế chức năng YAP khôi phục sự ức chế tiếp xúc trong dòng tế bào ung thư người bị xóa Salvador (Sav), một thành phần của đường truyền Hippo. Thú vị hơn, chúng tôi quan sát thấy protein YAP được nâng cao và định vị trong nhân ở một số loại ung thư gan và tiền liệt tuyến ở người. Những quan sát của chúng tôi chứng minh rằng YAP đóng vai trò chủ chốt trong đường truyền Hippo để kiểm soát sự phát triển tế bào đáp ứng với sự tiếp xúc tế bào.

Môi trường vi mô của khối u được đặc trưng tốt nhất bởi sự dao động của tình trạng thiếu oxy và sự thiếu hụt dinh dưỡng, dẫn đến sự thích nghi di truyền và phi di truyền của các dòng tế bào, cũng như sự tăng cường khả năng xâm lấn và di căn. Ngược lại, những sự thích nghi thiếu oxy này làm cho các khối u trở nên khó điều trị hơn và tạo ra sự kháng thuốc cao hơn với các liệu pháp hiện tại. Một phần của sự thích nghi này là quy định của các sản phẩm gen đáp ứng với tình trạng thiếu oxy. Nhiều gen được điều tiết bởi thiếu oxy này được trung gian bởi phức hợp yếu tố cảm ứng thiếu oxy 1 (HIF-1), bao gồm một cặp heterodimer của HIF-1α và HIF-1β. Heterodimer này gắn với trình tự điều khiển của các gen đáp ứng với thiếu oxy, đồng thời tương tác với các yếu tố phiên mã khác như p300, tín hiệu và truyền đạt phiên mã 3, và yếu tố hiệu ứng Redox 1/endonuclease apurinic/apyrimidinic. Mức độ HIF-1α có thể được điều chỉnh bởi tình trạng thiếu oxy theo cách phiên mã và sau phiên mã thông qua ubiquitin hóa; nhưng mức độ phản ứng được điều chỉnh bởi một số con đường khác nhau, bao gồm các gốc tự do ảnh hưởng đến sự tương tác với hoạt động phiên mã của HIF-1α/HIF-1β. HIF-1α đã nổi lên như một yếu tố phiên mã quan trọng trong sinh học ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến, và được biểu hiện ở các giai đoạn sớm của quá trình sinh ung thư vú và tiền liệt tuyến. Sự biểu hiện của nó có mối liên hệ với các chỉ số chẩn đoán và tiên lượng cho sự tái phát sớm và bệnh di căn, làm cho HIF-1α trở thành một dấu hiệu tiên lượng tiềm năng trong các đánh giá proteomic về ung thư vú và tiền liệt tuyến. Tầm quan trọng của HIF-1α trong tiến triển khối u đã làm cho nó trở thành mục tiêu hợp lý cho các chiến lược hóa dự phòng ở những bệnh nhân có nguy cơ di truyền cao hơn mắc ung thư vú và tiền liệt tuyến bằng các chất ức chế Cox 2 hoặc 2-methoxyestradiol, cũng như một mục tiêu cho các phương pháp mới để ức chế sự hình thành mạch. Sự tương tác giữa các con đường tín hiệu estrogen và HIF-1α vẫn chưa được xác định hoàn toàn trong ung thư vú, nhưng tín hiệu thụ thể estrogen hạ lưu có thể là ứng cử viên cho sự điều hòa của estrogen đối với mức độ HIF-1α. Trong ung thư tiền liệt tuyến, androgen làm tăng mức HIF-1α thông qua tín hiệu thụ thể tyrosine kinase tự động điều hòa của androgen. Bài đánh giá này sẽ cung cấp cái nhìn tổng quan về vai trò của HIF-1α trong ung thư nội tiết và trình bày các dữ liệu mới về tín hiệu HIF-1α và khả năng cho các liệu pháp nhắm mục tiêu, bao gồm liệu pháp hooc-mon kết hợp.

Các bằng chứng ngày càng tăng khẳng định rằng trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 đóng vai trò then chốt trong quá trình di căn tới các vị trí xa, chiếm hơn 90% các ca tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân. Do đó, các loại thuốc mới có khả năng giảm điều hòa trục CXCR4/CXCL12 có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thử nghiệm một tác nhân, axit ursolic (UA), về khả năng điều chỉnh biểu hiện CXCR4 trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ức chế di căn in vivo trên mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột (TRAMP). Chúng tôi nhận thấy rằng UA đã giảm điều hòa biểu hiện CXCR4 trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bất kể tình trạng HER2 của chúng trong cách phụ thuộc liều lượng và thời gian. Không có chất ức chế proteasome nào hoặc sự ổn định lysosomal có tác động đến sự giảm biểu hiện CXCR4 do UA gây ra. Khi khảo sát về các cơ chế phân tử, người ta thấy rằng sự giảm điều hòa CXCR4 là do sự điều hòa phiên mã như được chỉ ra qua việc giảm điều hòa biểu hiện mRNA, ức chế kích hoạt NF-κB và điều chỉnh hoạt động miễn dịch tiền kết dính cromatin. Sự ức chế biểu hiện CXCR4 bởi UA còn liên quan đến việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn do CXCL12 gây ra trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng tôi cũng nhận thấy rằng điều trị bằng UA có thể ức chế di căn của ung thư tuyến tiền liệt đến các cơ quan xa, bao gồm phổi và gan và giảm biểu hiện CXCR4 trong các mô tuyến tiền liệt của chuột TRAMP. Tổng thể, các kết quả thực nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng UA thể hiện tác dụng chống di căn thông qua việc ức chế biểu hiện CXCR4 trong ung thư tuyến tiền liệt cả in vitro và in vivo.

Đã ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt giảm ở một nhóm 6168 bệnh nhân tâm thần phân liệt mạn tính được theo dõi từ năm 1957 đến 1984. Một nghiên cứu trường hợp - đối chứng đã được thực hiện dựa trên nhóm này để xác định ảnh hưởng có thể của điều trị bằng thuốc chống tâm thần và các yếu tố khác đối với nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Ba mươi tám bệnh nhân nam tâm thần phân liệt đã phát triển ung thư tuyến tiền liệt trong thời gian quan sát được so sánh với 76 đối chứng phù hợp về tuổi tác và giới tính từ cùng một nhóm. Sự liên kết duy nhất có ý nghĩa thống kê là nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt giảm ở những người đã được điều trị bằng liều tích lũy thuốc phenothiazine liều cao (chủ yếu là chlorpromazine) từ 15 g trở lên. Những bệnh nhân này đã được điều trị với liều trung bình hàng ngày là 145 mg chlorpromazine trong thời gian trung bình 12,5 năm. Không có yếu tố nguy cơ nào khác được xác định có ý nghĩa thống kê.

Các mô tuyến tiền liệt từ những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt và tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) thường có khả năng viêm mô học, và một tỷ lệ trong số các bệnh nhân này có bằng chứng nhiễmPropionibacterium acnestrong tuyến tiền liệt. Chúng tôi đã phát triển một phương pháp phân tích lai tại chỗ huỳnh quang đa màu (FISH) nhắm mục tiêu đếnP. acnes23S rRNA cùng với vùng 14-kb của bộ genP. acnes. Phương pháp này được sử dụng để phân tích các mô tuyến tiền liệt từ bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Nhiễm trùngP. acnescủa tuyến tiền liệt được chứng minh trong mô tiền liệt ở 5 trên 10 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chọn ngẫu nhiên. Phân tích FISH và hình ảnh từ kính hiển vi laser đồng tiêu cho thấy sự định vị nội bào và sự xuất hiện của tập hợp giống màng sinh học trong mô tuyến tiền liệt từ cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Phân tích tuần tự mô tuyến tiền liệt từ từng bệnh nhân cho thấyP. acnescó thể tồn tại tới 6 năm trong tuyến tiền liệt. Những kết quả này chỉ ra rằngP. acnescó thể thiết lập một tình trạng nhiễm trùng lâu dài trong tuyến tiền liệt. Cần có nghiên cứu thêm để làm rõ mối liên hệ giữa vi khuẩn này và tình trạng viêm tuyến tiền liệt có thể góp phần phát triển BPH và ung thư tuyến tiền liệt.

Sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt được kiểm soát bởi thụ thể androgen và sự hình thành mạch máu mới, hoặc angiogenesis, điều này thúc đẩy sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt di căn. Angiogenesis được kích thích bởi sự gia tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). VEGF bị điều hòa bởi nhiều yếu tố trong môi trường vi mô của khối u, bao gồm mức oxy thấp và nồng độ androgen cao. Ở đây, chúng tôi xem xét bằng chứng mô tả các cơ chế điều hòa VEGF qua hormone, bao gồm các tương tác mới giữa thụ thể androgen (AR), các yếu tố phiên mã epigenetic và zinc-finger, các biến thể AR và yếu tố thiếu oxy, HIF-1. Ý nghĩa của việc mô tả tác động của cả hormone và thiếu oxy lên biểu hiện VEGF và angiogenesis được tiết lộ trong các báo cáo gần đây về các liệu pháp lâm sàng nhắm mục tiêu vào cả con đường tín hiệu VEGF và AR. Việc hiểu rõ hơn về những phức tạp của biểu hiện VEGF có thể dẫn đến việc nhắm mục tiêu tốt hơn và kéo dài thời gian sống cho một nhóm bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone di căn.

Mục đích. Đánh giá hệ thống chấm điểm của ESUR (PI-RADS) cho MRI đa thông số của tuyến tiền liệt trong thực tế lâm sàng và xác định một phương pháp đáng tin cậy để tạo ra điểm tổng quan PI-RADS.Phương pháp. Phân tích hồi cứu tất cả bệnh nhân có tiền sử sinh thiết âm tính, đã trải qua MRI đa thông số với máy 3 Tesla từ tháng 10 năm 2011 đến tháng 4 năm 2013 (n=143): điểm PI-RADS cho từng phương thức riêng lẻ được xác định. Để tạo ra điểm tổng quan PI-RADS, phương pháp tiếp cận dựa trên thuật toán cộng điểm của từng phương thức riêng lẻ thành điểm tổng được so sánh với phương pháp tiếp cận chủ quan hơn, trọng số theo ấn tượng của nhà chẩn đoán hình ảnh. Vì nghi ngờ ung thư đang diễn ra, 73 bệnh nhân đã trải qua sinh thiết lại kết hợp hình ảnh mpMRI siêu âm nhắm mục tiêu. Đối với nhóm này, ngưỡng tỷ lệ mắc khối u và tính ác tính đã được tính toán.Kết quả. 39 (53%) trong số 73 ca sinh thiết lại có định hướng đã có kết quả dương tính với ung thư. Điểm PI-RADS tương quan tốt với tỷ lệ mắc khối u (AUC 0,86, CI 95% 0,78 đến 0,94) và tính ác tính (AUC 0,84, CI 95% 0,68 đến 0,99). Về điểm tổng, ngưỡng ≥10 tỏ ra đáng tin cậy để phát hiện ung thư (độ nhạy 90%, độ đặc hiệu 62%) và ≥13 để chỉ ra tính ác tính cao hơn (Gleason ≥4+3) (độ nhạy 80%, độ đặc hiệu 86%). Để tạo ra điểm tổng quan PI-RADS, việc sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên thuật toán đáng tin cậy hơn so với phương pháp dựa trên ấn tượng của nhà chẩn đoán hình ảnh.Kết luận. Hệ thống chấm điểm được trình bày tương quan tốt với tỷ lệ mắc khối u và tính ác tính. Để tạo ra điểm tổng quan PI-RADS, có vẻ như nên sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên thuật toán thay vì phương pháp chủ quan.

Các biến thể cắt ghép thụ thể androgen là các biến thể cắt ghép thay thế của thụ thể androgen, bị cắt cụt ở đầu C và thiếu miền gắn kết ligand điển hình. Bằng chứng ngày càng nhiều cho thấy vai trò quan trọng của các biến thể cắt ghép thụ thể androgen trong việc trung gian kháng thuốc của ung thư tiền liệt tuyến kháng thuận theo hormone đối với các liệu pháp hiện tại và trong việc dự đoán đáp ứng điều trị. Do đó, có một nhu cầu cấp bách để nhắm đến các biến thể cắt ghép thụ thể androgen nhằm điều trị hiệu quả hơn ung thư tiền liệt tuyến kháng thuận theo hormone. Việc xác định các điểm nhắm chính xác và quan trọng để vô hiệu hóa các biến thể cắt ghép thụ thể androgen phụ thuộc vào việc hiểu sâu sắc cách chúng được tạo ra và các cơ chế hoạt động của chúng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi sẽ tập trung vào các dữ liệu mới nổi về sự hình thành, ý nghĩa lâm sàng và cơ chế hoạt động của chúng cũng như ảnh hưởng điều trị của những phát hiện này.